原標(biāo)題：免疫療法治療腫瘤到底靠不靠譜? 權(quán)威專家解讀

本版制圖：張芳曼

說起免疫療法，一些人最先想到的就是去年的魏則西事件。這一事件一度讓免疫療法備受爭(zhēng)議，甚至被不少人貼上了“騙人”的標(biāo)簽。那么，免疫療法究竟是什么?用它來治療腫瘤到底靠不靠譜?國(guó)內(nèi)外的最新進(jìn)展怎樣?未來前景如何?記者就相關(guān)問題采訪了業(yè)內(nèi)的權(quán)威專家——清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)董晨教授和百濟(jì)神州生物技術(shù)有限公司資深藥物研發(fā)科學(xué)家李康博士，嘗試客觀呈現(xiàn)免疫療法的全貌。

免疫療法是什么

通過多種手段，調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病

理解免疫療法，首先要弄清楚什么是免疫系統(tǒng)。人體的免疫系統(tǒng)主要由免疫器官(骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體等)、免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、血小板等)以及免疫分子(補(bǔ)體、免疫球蛋白、干擾素、白細(xì)胞介素等)組成。免疫系統(tǒng)是人體最重要的“保衛(wèi)系統(tǒng)”，能夠識(shí)別和清除外來入侵的病原體、體內(nèi)發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞、衰老細(xì)胞和死亡細(xì)胞，并保持自身的穩(wěn)定。

免疫系統(tǒng)能夠抵御多種疾病，在面對(duì)腫瘤時(shí)卻往往顯得無能為力，這是為什么呢?

專家介紹，癌癥源自一個(gè)細(xì)胞。從一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)腫瘤細(xì)胞要經(jīng)過一個(gè)多階段過程，通常是從癌前病變發(fā)展為惡性腫瘤。免疫系統(tǒng)為什么會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞“網(wǎng)開一面”呢?這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞也多來源于人體自身，免疫系統(tǒng)經(jīng)常誤認(rèn)為它們是“自己人”，而不會(huì)主動(dòng)展開攻擊。此外，腫瘤細(xì)胞還會(huì)想方設(shè)法地逃避“監(jiān)視”。比如，為防止“誤傷”體內(nèi)的正常細(xì)胞，免疫系統(tǒng)自備了一套“剎車系統(tǒng)”，“狡猾”的腫瘤細(xì)胞就會(huì)悄悄地踩下這個(gè)“剎車”，麻痹免疫系統(tǒng)。

免疫療法，就是通過多種手段，調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病的一類方法，治療腫瘤是免疫療法最主要的應(yīng)用領(lǐng)域。

世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)表明，全球每年有880萬人死于癌癥，并呈迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，全球的科學(xué)家們也在致力于各種抗癌療法的研究。近年來，免疫療法已成為腫瘤治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)，一系列突破性的成果相繼出現(xiàn)。2013年美國(guó)《科學(xué)》雜志把腫瘤免疫治療選為當(dāng)年最大的科學(xué)突破，2015年又將腫瘤免疫聯(lián)合治療列為最值得關(guān)注的四項(xiàng)科學(xué)進(jìn)展之一。

免疫療法如何工作

或是把腫瘤細(xì)胞的特征“告訴”免疫細(xì)胞，或是阻止腫瘤細(xì)胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”

那么，免疫療法具體是如何工作的?起到了什么作用?

“‘狡猾’的腫瘤細(xì)胞靠‘偽裝’自己和抑制免疫系統(tǒng)蒙混過關(guān)。與之相對(duì)應(yīng)，免疫療法從這兩個(gè)方面入手來對(duì)付腫瘤。”董晨說，免疫療法一是把腫瘤細(xì)胞的特征“告訴”免疫細(xì)胞，讓免疫系統(tǒng)識(shí)別、殺傷它們，二是阻止腫瘤細(xì)胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”，解除它們的抑制功能。前者的典型應(yīng)用是CAR—T(嵌合抗原受體T細(xì)胞)療法，后者的代表是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD—1(程序性細(xì)胞死亡1)抗體藥物。

在免疫系統(tǒng)中，T淋巴細(xì)胞是對(duì)抗腫瘤的“主力軍”。早期研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)內(nèi)的一種有效成分白細(xì)胞介素2能夠促進(jìn)T細(xì)胞的生長(zhǎng)，通過T細(xì)胞增殖來對(duì)抗腫瘤。后來，研究人員設(shè)想：為何不直接在體外培養(yǎng)免疫細(xì)胞，再將它們輸回到體內(nèi)去消滅腫瘤細(xì)胞呢?于是免疫細(xì)胞過繼回輸技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。從LAK(淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞)療法、CIK(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞)療法、過繼性T細(xì)胞療法到最新的CAR—T細(xì)胞療法都屬于這一類技術(shù)。

但是，早期的LAK細(xì)胞療法和CIK細(xì)胞療法沒能解決的一個(gè)重要問題是，如何讓這些“外援”免疫細(xì)胞識(shí)別出腫瘤細(xì)胞?CAR—T療法針對(duì)這一問題，在免疫細(xì)胞體外培養(yǎng)的過程中，用基因改造的辦法，讓T細(xì)胞表達(dá)一些特異的腫瘤抗原受體，這就相當(dāng)于把腫瘤的特征“告訴”了T細(xì)胞，給T細(xì)胞裝上了“導(dǎo)航儀”，幫助它們找到腫瘤細(xì)胞。

用更通俗的話來解釋，可以把CAR—T療法比作給人體注射癌癥疫苗。在體外大量增殖后，這些經(jīng)過改造的T細(xì)胞就會(huì)被注射回患者體內(nèi)，進(jìn)而對(duì)表達(dá)這些抗原的癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。“腫瘤組織里的T細(xì)胞很多是針對(duì)腫瘤的。這些T細(xì)胞被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，有比較好的治療效果。”董晨說，“現(xiàn)在這個(gè)技術(shù)方興未艾，在白血病治療中有顯著療效。”

2015年，當(dāng)時(shí)僅1歲的英國(guó)女嬰蕾拉·理查茲接受了CAR—T細(xì)胞治療。她患有十分嚴(yán)重的白血病，在其他治療方式均告失敗后，醫(yī)生給她注射了5000萬個(gè)經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞，用以追蹤和殺死她體內(nèi)的癌細(xì)胞。最終，蕾拉的白血病“消失”了。雖然斷定蕾拉被完全治愈為時(shí)尚早，但醫(yī)生認(rèn)為，她的康復(fù)本身就是一個(gè)奇跡。在另外一項(xiàng)由美國(guó)安德森癌癥中心組織的研究中，采用過繼性T細(xì)胞療法后，50%以上的黑色素瘤病人有治療反應(yīng)。

當(dāng)然，目前對(duì)于CAR—T細(xì)胞療法不能過于樂觀，還有很長(zhǎng)的路要走。這一療法能否取得大幅進(jìn)步有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，一是要突破幾十年未找到腫瘤特異性靶標(biāo)的難題，二是提高安全性、控制免疫過激反應(yīng)。

正確看待免疫療法

不能把DC—CIK療法等同于免疫療法，并因此而否定整個(gè)免疫療法

免疫療法的第二個(gè)典型應(yīng)用，就是阻止腫瘤細(xì)胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”，通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑來實(shí)現(xiàn)，代表藥物是PD—1(程序性細(xì)胞死亡1)抗體藥物。目前美國(guó)食品藥品管理局已正式批準(zhǔn)數(shù)種PD—1單抗用于治療出現(xiàn)抗藥性和惡性轉(zhuǎn)移的三種晚期腫瘤：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌(約占肺癌的80%)和腎癌。

如何理解免疫細(xì)胞的“剎車系統(tǒng)”?專家解釋，免疫系統(tǒng)中的CD8 T細(xì)胞的重要功能是識(shí)別那些對(duì)身體可能有害的細(xì)胞。但是它在開始和攻擊的過程中始終反復(fù)進(jìn)行著復(fù)雜的程序性“確認(rèn)”，以確保殺死的細(xì)胞是癌細(xì)胞而不是健康細(xì)胞。簡(jiǎn)言之，處于激活態(tài)的CD8 T細(xì)胞同時(shí)也表達(dá)一組能接收外界信號(hào)、進(jìn)行自我抑制的蛋白質(zhì)分子，免疫學(xué)家將這類蛋白分子取名為“免疫檢查點(diǎn)抑制受體”。

“PD—1正是目前已知最重要的一種免疫檢查點(diǎn)抑制受體。”李康說。PD—1單抗是針對(duì)PD—1的生物蛋白類藥物。它能特異結(jié)合PD—1受體，阻斷其接收來自PD—L1 (程序性細(xì)胞死亡受體—配體1)的信號(hào)。李康說：“一個(gè)CD8 T細(xì)胞可連續(xù)殺死數(shù)個(gè)癌細(xì)胞。部分具有記憶功能的CD8 T細(xì)胞可長(zhǎng)期存活，再次遇到癌細(xì)胞，又可以馬上進(jìn)入激活狀態(tài)。”

用PD—1抗體治療黑色素瘤，最廣為人知的案例莫過于對(duì)美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特的治療。在對(duì)卡特腦部的四處腫瘤病灶進(jìn)行放射治療并切除10%肝臟組織、去除肝部病灶以后，醫(yī)生用PD—1抗體藥繼續(xù)進(jìn)行免疫治療。2016年3月，醫(yī)療組宣布已不再能找到癌細(xì)胞。

李康認(rèn)為，PD—1單抗已在上述三種晚期惡性腫瘤的治療中占據(jù)了主要地位。預(yù)計(jì)隨著PD—1單抗在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步的擴(kuò)展和推進(jìn)，將會(huì)應(yīng)用到更多的瘤種治療上。

值得關(guān)注的還有抗體聯(lián)用的“組合拳”。免疫檢查點(diǎn)抑制劑中，早先發(fā)現(xiàn)的CTLA4(細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4)抗體也有類似的功能。“CTLA4和PD—1抗體聯(lián)用，在黑色素瘤治療反應(yīng)和多年存活率方面，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于單一抗體。”董晨說。

但專家同時(shí)表示，“是藥三分毒”，PD—1單抗藥的毒副作用包括肺炎、腸炎、甲狀腺功能異常等。

“免疫療法目前存在一些爭(zhēng)議，主要在于一些人把概念搞錯(cuò)了。”董晨介紹，魏則西事件中使用的DC—CIK療法是早期免疫療法的一種，因?yàn)榕R床試驗(yàn)的效果不夠好，在國(guó)外并沒有大規(guī)模推廣。“把DC—CIK療法等同于免疫療法，既不準(zhǔn)確，也是不負(fù)責(zé)任的。”專家認(rèn)為，不能一葉障目，因?yàn)镈C—CIK療法效果不佳而否定整個(gè)免疫療法。

“免疫療法已經(jīng)看到了曙光。”董晨表示，“在一些黑色素瘤和淋巴癌患者身上，免疫療法已經(jīng)展現(xiàn)出了良好的效果，而且像接種疫苗一樣，能夠產(chǎn)生終身保護(hù)的機(jī)制。免疫療法可能是未來人類戰(zhàn)勝腫瘤的一個(gè)重要武器。”

延伸閱讀

如何擴(kuò)大治療范圍，如何降低“毒性”

免疫療法迎接挑戰(zhàn)

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)董晨認(rèn)為，免疫療法可能是未來人類戰(zhàn)勝腫瘤的一個(gè)重要武器，但也面臨著幾個(gè)方面的挑戰(zhàn)：一是擴(kuò)大治療的范圍。目前細(xì)胞療法只對(duì)特定的幾種癌癥如淋巴癌、血液癌有效，對(duì)實(shí)體瘤效果不佳。而PD—1療法雖然得到了概念上的驗(yàn)證，但是如何提高效果，使受益的人群擴(kuò)大，仍需進(jìn)一步研究。二是如何降低免疫療法的“毒性”，提高患者的生活質(zhì)量。一些治療技術(shù)的副作用仍然較大，如CTLA4一類的阻抗劑，副作用仍然很強(qiáng)。三是免疫療法的研究還需要一個(gè)過程。

“實(shí)際上，免疫系統(tǒng)的‘剎車’很多，細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外都有，不同免疫細(xì)胞之間也有互相調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，怎么去找到新的突破口，還有很長(zhǎng)的路要走。”董晨說。

治腫瘤，一個(gè)繞不開的“坎”就是臨床研究。“說到底，還要到臨床去驗(yàn)證。”董晨認(rèn)為，“就國(guó)內(nèi)來講，臨床研究還比較薄弱。”很多大的藥廠之所以不愿意到國(guó)內(nèi)來做臨床試驗(yàn)，一方面在于缺少規(guī)范的臨床試驗(yàn)基地，更重要的原因是缺少掌握新的知識(shí)和療法、既能做科研又能看病的“醫(yī)師科學(xué)家”。董晨認(rèn)為，新的療法需要相對(duì)完備的臨床試驗(yàn)方案，對(duì)可能的副作用也需要預(yù)估和預(yù)防，必須建立在“科學(xué)根底”之上。

“科學(xué)根底的另一個(gè)方面是基礎(chǔ)研究。尤其是通過患者樣本所進(jìn)行的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究。”董晨說，“需要把幾個(gè)方面結(jié)合起來，免疫療法也是一個(gè)系統(tǒng)工程，除了要扎扎實(shí)實(shí)地做好研究工作，也離不開社會(huì)各界的努力。”

目前，免疫療法作為手術(shù)、放療和化療之后的“第四種療法”，已經(jīng)得到了一定的認(rèn)可。有專家提出，隨著免疫療法展現(xiàn)出良好的效果，可能不再僅僅將其作為補(bǔ)充治療的方法，一些患者的治療介入時(shí)機(jī)可以適當(dāng)提前，多種治療方法也應(yīng)該融合。隨著人們對(duì)腫瘤的了解越來越深，以基因測(cè)序?yàn)榇淼木珳?zhǔn)醫(yī)療手段也將促進(jìn)免疫療法的發(fā)展。

百濟(jì)神州生物技術(shù)有限公司資深藥物研發(fā)科學(xué)家李康認(rèn)為，人類對(duì)自身免疫系統(tǒng)和腫瘤免疫治療的理解至今仍只是冰山一角。離全面了解免疫系統(tǒng)，正確使用腫瘤免疫治療藥物和方法尚有漫漫長(zhǎng)路。在日常生活中，注意維護(hù)身體機(jī)能，保持免疫系統(tǒng)處于最佳狀態(tài)，是腫瘤免疫治療的重要基礎(chǔ)。

(谷業(yè)凱整理)